Entendiendo como funciona el Google de nuestras células

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Dr. Mario González Jiménez @magonji

Las mismas fuerzas que hacen que aceite y agua no se mezclen y estén separados en el liquidillo del fondo de las ensaladas, son las que moldean y sustentan las estructuras celulares y, por consiguiente, la vida. Ellas son las responsables de que las biomoléculas (los compuestos químicos que forman la materia viva) disueltas en el medio acuoso del interior celular, adopten una conformación determinada en función de si las partes de sus estructuras se ven atraídas, como la sal, o repelidas, como el aceite, por el agua.

Pensemos ahora en la biomolécula encargada de guardar toda la información necesaria para fabricar un ser vivo: el ácido desoxirribonucleico o ADN. Esta molécula se parece mucho a una de esas pulseras de las que cada pocas anillas cuelga un abalorio. En el caso del ADN, la cadena está formada por azúcares y fosfatos del que cuelgan las bases que codifican la información genética. Resulta que las bases odian el agua con más fuerza que el aceite y para protegerse de ella enrollan a su alrededor la cadena de azúcares y fosfatos(dos compuestos químicos que son perfectamente afines al agua como bien sabemos los que bebemos Coca Cola,) adoptando la archiconocida conformación de doble hélice.

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Sección de una doble hélice de ADN con las bases protegidas por las cadenas de azúcares y fosfatos representadas por dos bandas de color azul.

De esta forma, nuestro querido código genético está bien protegido en el interior de la molécula a salvo de los productos tóxicos que pululan por la célula y que pueden atacar las bases y causar mutaciones y cáncer. De hecho, está tan bien guardado que la propia célula es incapaz de leer la información si no separa las hebras que componen la doble hélice y expone las bases. Este inconveniente convierte la búsqueda de los puntos donde comenzar la replicación (copia de sus dos hebras a la vez para formar dos moléculas de ADN idénticas) y la transcripción (lectura de la receta para fabricar una proteína) de sus genes en una tarea más complicada que encontrar una aguja en un pajar. Si además tenemos en cuenta que la mayoría de los organismos tienen códigos genéticos largos y para ahorrar espacio en la célula, enrollan su ADN alrededor de proteínas con forma de barrilete , y estas combinaciones se vuelven a enrollar entre ellas, ¡la tarea es como buscar una aguja entre toda la producción de paja de Castilla!

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No, Clippy, no nos puedes ayudar.

Afortunadamente, la célula dispone de mecanismos físicos y biológicos para encontrar dichos puntos, porque si no, no estaríamos aquí ahora mismo. Los mecanismos biológicos pasan por una compleja regulación celular de todos los actores que intervienen en los procesos de replicación y transcripción. Destacan, en el caso de esta última, los factores de transcripción, que son proteínas capaces de reconocer los pequeños cambios de forma que tiene la doble hélice cuando aparecen las secuencias específicas que indican el inicio de un gen. Estos factores señalan, sin abrir el ADN, al resto de las proteínas y enzimas implicadas dónde tienen que comenzar su tarea. La complejidad de la regulación de la transcripción y la rica variedad de factores de transcripción son el motivo por el cual los genes correctos se expresan en el momento adecuado creando una amplia diversidad de células vegetales y animales. Sólo así se entiende por qué somos tan diferentes de una planta, una lombriz y un ratón si, tal y como podemos leer en Muy Interesante compartimos un importante porcentaje de nuestro genoma con ellos.

Los mecanismos físicos por los que el ADN señala los puntos donde comenzar la copia o la lectura de su mensaje son mucho menos conocidos, principalmente por la dificultad de su estudio. La base de estos mecanismos es que el ADN no es la entidad estática que aparece en nuestro libro de biología, en la intro de House, o en Parque Jurásico, sino que en el rango de temperaturas en el que ocurre la vida y debido a esas temperaturas, los átomos que componen la molécula se encuentran vibrando sin descanso. Algunas de estas vibraciones son colectivas e implican movimientos oscilatorios de grupos de átomos unidos. A mediados de los años 80, varios grupos de científicos teóricos demostraron que en el ADN podían existir vibraciones colectivas que viajan por la molécula expandiendo y contrayendo el espacio entre sus bases (estirando y acortando los enlaces débiles que las unen) como si la molécula de ADN estuviera respirando. El ADN se aprovecha de estas vibraciones y donde quiere señalar el punto de inicio de un gen presenta una secuencia de bases concretas que modifican la rigidez, la forma y la temperatura de fusión de la doble hélice en el área. De esta forma, cuando una de esas ondas pasa por ella, el cambio de condiciones aumenta la amplitud de la vibración, llegando a romper los enlaces débiles que unen la doble hélice. Esta ruptura separa las dos hebras y expone las bases al medio, formando un hueco entre ellas que se denomina burbuja de ADN.

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Modelo 3D de una doble hélice de ADN con una burbuja en el centro.

Normalmente una burbuja dura unos pocos microsegundos y se vuelve a cerrar rápidamente debido a la tensión que crea en la hélice (la misma tensión que aparece cuando alguien trata de poner recto el cable helicoidal de un teléfono). Pero si es el momento de la replicación o la transcripción, las enzimas responsables de separar las dos hebras del ADN, como las helicasas, se unirán a la burbuja, estabilizando su conformación abierta y permitiendo que el resto de la maquinaria participante se una al ADN y comience su función.

 Mientras que las burbujas se conocen muy bien y hasta han sido fotografiadas, las vibraciones que las originan no han podido ser medidas hasta hace muy poco. La razón es que, debido a que implican el movimiento de muchos átomos a la vez, estas vibraciones tienen una frecuencia relativamente “baja” (solo vibran alrededor de unos pocos billones de veces por segundo) que coincide con la de otros movimientos de moléculas más pequeñas como la rotación del agua. Como los espectroscopistas tienen que usar luz de la misma frecuencia que las vibraciones para poder estudiarlas, se encuentran que las moléculas pequeñas absorben toda la luz y no dejan ver las débiles vibraciones colectivas del ADN. Una solución al problema ha sido estudiar muestras de ADN seco, aunque los resultados no sirvieran para entender lo que ocurría dentro de la célula ya que, como hemos visto, la conformación del ADN depende del agua. Afortunadamente, en los últimos años, con la aparición de nuevas técnicas, nuevos detectores y nuevas fuentes de radiación se ha podido empezar a abordar el problema y así, por primera vez, se han podido medir y caracterizar las vibraciones colectivas del ADN, aumentando un poquito más nuestro conocimiento sobre su dinámica y dando más relevancia a los mecanismos físicos que participan en la función biológica de nuestra molécula más importante: el ADN.

Por el Dr. Mario González Jiménez, Investigador Postdoctoral de la Universidad de Glasgow. SRUK Delegación de Escocia.

Para información más detallada, consulta la publicación científica: Mario González-Jiménez, Gopakumar Ramakrishnan, Thomas Harwood, Adrian J. Lapthorn, Sharon M. Kelly, Elizabeth M. Ellis y Klaas Wynne. “Observation of coherent delocalized phonon-like modes in DNA under physiological conditions”, Nature Communications. DOI: 10.1038/ncomms11799

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Understanding our cellular Google

The same forces that separate oil and water in the remaining liquid of a bowl of salad, shape and hold up the cellular structures and, therefore, life. These forces are responsible of the conformation of the biomolecules (which are the chemical compounds that form the living matter) dissolved in the aqueous environment of the cell, depending on if the parts of their structures are attracted, like salt, or repelled, like oil, by the water.

Let’s think about the biomolecule that contains all the information needed to make an organism: deoxyribonucleic acid or DNA. This molecule is similar to charm bracelets which carry pendants every few links. In the case of DNA, the bases that codify the genetic information are hanging in the chain- which is a polymer of sugars and phosphates. Because the bases hate water more severely than oil, they protect themselves by wrapping the chain of sugars and phosphates (as the drinkers of Coca-cola know, these chemical compounds are very soluble in water) around themselves adopting the famous conformation of a double helix.

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Section of a DNA double helix with the bases protected by the sugar and phosphates chains represented by two blue ribbons.

This way, all our beloved genetic code is very well protected on the inside of the molecule from the toxic products that can be present in the cell that are able to attack the bases and cause mutations and cancer. In fact, the information is so securely stored that the cell itself is unable to read the information unless it first separates the two strands and exposes the bases. This disadvantage turns the search of the points where the replication (copy of the 2 strands to make 2 identical copies of DNA molecule) and the transcription of the genes (reading the recipe to form a protein) start into a task more complicated than finding a needle in a haystack. Moreover, because the cells with longer genomes (basically all the cells that are not bacteria or viruses), save space by wrapping their DNA around barrel-shaped proteins and next, to save even more space, these combinations fold up to produce fibres, the task of searching becomes more complicated that finding a needle in the whole annual Spanish production of hay!

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No, Clippy, you can´t help us.

Luckily, the cell has physical and biological mechanisms to find such points, because if not, we wouldn’t be here right now. The biological mechanisms consist of a very complex cellular regulation of all the players that participate in the replication and transcription processes. In the case of the latter, the transcription factors stand out because they are proteins that can recognise the small changes in the shape that the double helix has when the specific sequences that indicate the beginning of a gene appears. Without opening the DNA, these factors signal -to the rest of the involved proteins and enzymes- where they must start their tasks. The complexity of the transcription regulation and the huge variety of transcription factors are the reason why the right genes are expressed at the right time creating a wide variety of plant and animal cells. Only then you will understand why we are so different from a plant, a worm, and mouse when the BBC documentaries say they share significant percentages of their genome with human beings.

The physical mechanisms by which DNA indicates the points where to start copying or reading its message are much less known, mainly because of the difficulty of its study. The basis of these mechanisms is that DNA is not the static entity that appears in our biology book, in the intro of House, or in Jurassic Park, and in the temperature range in which life happens and because of those temperatures, the atoms that form the molecule are vibrating continuously. Some of these vibrations are collective and involve oscillatory movements of groups of atoms together. In the mid-80s, several groups of theoretical scientists demonstrated that DNA could have collective vibrations traveling through the molecule expanding and contracting the space between its bases (stretching and shortening the weak bonds that connect them) as if the DNA molecule was breathing. DNA takes advantage of these vibrations and, at the point where it wants to signal the beginning of a gene, has a sequence of specific bases that alter the stiffness, shape, and the melting temperature of the double helix in the area. Therefore, when one of those waves passes through it, the change of conditions increases the amplitude of the vibration and breaks the weak bonds that connect the two strands, separating them and exposing their bases to the medium. The gap formed between the two strands is called a DNA bubble.

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3D model of a DNA double helix with a bubble in the centre.

DNA bubble usually lasts a few little microseconds before returning to the closed configuration due to the tension created in the helix (it is the same kind of tension that appears when someone tries to uncoil the curly cord of a telephone), but at the moment of the replication or the transcription, the enzymes responsible for separating the two strands of DNA, like the helicases, will bind to the bubble, stabilising the open conformation and allowing the attachment to the DNA of the rest of the participant machinery to start its function.

Whereas the bubbles are well known and have even been photographed, the vibrations from which they originate have not been measured until very recently. The reason has been that because they involve the movement of many atoms at the same time, these vibrations have a relatively “low” frequency (they only vibrate around a few billion times per second), which coincides with the frequency of other movements of more small molecules like the rotation of water. As the spectroscopists have to use light of the same frequency than the vibrations in order to study them, they found that the small molecules absorb all the light and prevent seeing the weak collective vibrations of DNA. A solution to the problem was to study samples of dried DNA, although the results were not useful to understand what was happening inside the cell because, as we have seen before, DNA conformation depends on water. Fortunately, in recent years, with the emergence of new technologies, new sensors and new sources of radiation we have been able to begin to address the problem and for the first time, we have been able to measure and characterise the collective vibrations of DNA, increasing our knowledge about its dynamics a little more and giving more importance to the physical mechanisms involved in the biological function of our most important molecule: DNA.

By Dr Mario González Jiménez, Postdoctoral Researcher at the University of Glasgow. SRUK Constituency of Scotland.

For more detailed information, take a look at Mario´s scientific publication: Mario González-Jiménez, Gopakumar Ramakrishnan, Thomas Harwood, Adrian J. Lapthorn, Sharon M. Kelly, Elizabeth M. Ellis y Klaas Wynne. “Observation of coherent delocalized phonon-like modes in DNA under physiological conditions”, Nature Communications. DOI: 10.1038/ncomms11799

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